1942年10月26日,在空前激烈的美日圣克鲁斯海战中,企业号再次被命中6枚250公斤炸弹,另有1枚近失,但侥幸躲过了所有鱼雷。而同行的大黄蜂号则没有那么幸运,在被命中10枚鱼雷,1枚800公斤炸弹,7枚250公斤炸弹,127mm炮弹300余发之后,大黄蜂号沉没。此役美军损失大黄蜂号航母,企业号被重创,损失飞机81架,有266人阵亡(企业号上阵亡44人,75人受伤)。击落击毁日机92架,重创日本翔鹤号、瑞鹤号两艘航母。同时日本翔鹤飞行队长村田少佐,关卫少佐,瑞鹤飞行队长今宿滋一郎大尉等一大批优秀飞行员战死,日本机动部队战斗力被极大削弱。在企业号修复之前,美军在南太平洋地区已无航母可用。日本陆军第2师团展开瓜岛攻势,同时,联合舰队于11月12日前后派出金刚级战列舰炮击瓜岛机场。此时哈尔西只能采取一个权益办法,11月11日,企业号开出努美阿,带着修理舰女灶神号(USS Vestal AR-4)赶赴瓜岛以东海域,边修边战,以最大限度增强美军的空中力量。11月13日凌晨,负责炮击任务的日军“挺身队”与美军TF67巡洋舰编队相遇,爆发激战,美军损失2艘轻巡和4艘驱逐舰,击沉日军2艘驱逐舰,并重创比睿号战列舰。天亮之后,企业号出马,与瓜岛起飞的TBF(鱼雷攻击机)痛打落水狗,使比睿号命中1雷,舰尾下沉。并最终于13日天黑前后自沉,这是日本在太平洋战争中损失的第一艘战列舰。此时企业号仍然是美军在太平洋上唯一的一艘可用航母,水兵们在机库甲板上漆上的这样的标语,企业号对抗日本(Enterprise VS Japan)。